Γιατί το χάδι αξίζει όσο και το γονίδιο

H στοργή της μητέρας είναι εξίσου σημαντική με τα γονίδια για τη μακροζωία

Οι επιστήμονες που μελετούν τη μακροζωία λένε ότι, αν θέλει κανείς να ζήσει πολλά χρόνια, καλό είναι να διαθέτει παππούδες και γονείς που επίσης μακροημέρευσαν. Τι είναι όμως αυτό που μας κληροδοτούν οι πρόγονοί μας και μας βοηθά να αντιστεκόμαστε στο γήρας (το οποίο, ως γνωστόν, δεν έρχεται μόνο); Πρόκειται για ένα ερώτημα χωρίς εύκολη απάντηση. Ή μάλλον για ένα ερώτημα με πολύ σύνθετη απάντηση, καθώς όλα δείχνουν ότι η συνταγή της μακροημέρευσης περιλαμβάνει πλήθος συστατικά.

Τι μας έδειξε το σκουλήκι

Ενα ιδιαίτερο συστατικό μακροζωίας ανακάλυψαν πρόσφατα σε πειραματόζωα ερευνητές του Πανεπιστημίου Στάνφορντ των ΗΠΑ. Οχι, δεν πρόκειται για ένα γονίδιο. Σύμφωνα με το άρθρο τους στη διαδικτυακή έκδοση της έγκριτης επιστημονικής επιθεώρησης «Νature», αυτό που κληροδοτείται δεν είναι παρά μια χωροταξική πληροφορία! Για την ακρίβεια, πρόκειται για μια επιγενετική αλλαγή μεγάλης διάρκειας. Προς το παρόν, δεν είναι εύκολο να αποφανθεί κανείς σχετικά με τις πιθανότητες το εύρημα να αξιοποιηθεί για τη μακροημέρευση των ανθρώπων. Το βέβαιο είναι ότι ήδη έχει αυξήσει σημαντικά τις «μετοχές» του πεδίου της επιγενετικής στην επιστημονική κοινότητα. 

Η επιγενετική είναι το πεδίο της βιολογίας που ασχολείται με κληρονομήσιμες αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων που προκαλούνται από μηχανισμούς που δεν σχετίζονται με την αλληλουχία του DNA. [Εξ ου και το όνομά της επι+γενετική (επάνω και πέρα από τη γενετική)]. Με άλλα λόγια, η επιγενετική δεν ασχολείται με τα γονίδια αυτά καθαυτά, αλλά με τους τρόπους που το κύτταρο και κατ’ επέκταση ο οργανισμός διαχειρίζονται το δυναμικό τους. Οι αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων πραγματοποιούνται μέσω της «διακόσμησης» της χρωματίνης (του συμπλέγματος DNA και πρωτεϊνών που υπάρχουν στον πυρήνα των κυττάρων) με χαρακτηριστικά χημικά μόρια που λειτουργούν ως σήματα, ως οδηγίες για την αξιοποίηση ή μη σε συγκεκριμένο τόπο και χρόνο της πληροφορίας που εμπεριέχεται στα γονίδια. 

Επιγενετικές «οδηγίες χρήσης» των γονιδίων

Μιλώντας στο «ΒΗΜΑScience» ο κ. Ευάγγελος Μουδριανάκης, καθηγητής Βιολογίας στο Τμήμα Βιοφυσικής του Πανεπιστημίου Johns Hopkins στη Βαλτιμόρη των ΗΠΑ και ειδικός σε θέματα δομής του DNA, εξήγησε: «Θα μπορούσαμε να πούμε ότι η αλληλουχία των βάσεων του DNA περιέχει το αρχειοθετημένο (στατικό) γενετικό δυναμικό ενός οργανισμού, αλλά οι πρωτεΐνες στη χρωματίνη (και κυρίως οι ιστόνες) είναι οι ρυθμιστές της έκφρασης αυτού του γενετικού δυναμικού σε συγκεκριμένο χρόνο και τόπο. Οι πρωτεΐνες ελέγχουν τα “πού”, “πότε” και “πόσο” της έκφρασης κάθε γονιδίου. Αυτή η διαφορική γονιδιακή έκφραση ευθύνεται για τη φαινοτυπική ιστοειδική ποικιλότητα (την ύπαρξη δηλαδή τόσο διαφορετικών μεταξύ τους ιστών και οργάνων), παρά το γεγονός ότι όλοι οι ιστοί ενός οργανισμού περιέχουν τα ίδια γονίδια. Και ενώ η αρχειοθετημένη στο DNA πληροφορία είναι σταθερή και αλλάζει πολύ σπάνια (μεταλλάξεις), τα πρωτεϊνικά συστατικά του λειτουργικού γονιδίου (χρωματίνη) είναι περισσότερο δυναμικά και εμφανίζουν σημαντική πλαστικότητα». 

Τα αποτελέσματα αυτής της πλαστικότητας διαπίστωσε και η ερευνητική ομάδα της κυρίας Anne Brunet στο Πανεπιστήμιο Στάνφορντ μελετώντας τη μακροβιότητα. Οι αμερικανοί επιστήμονες πραγματοποίησαν τον πειραματισμό τους στον νηματώδη σκώληκα Caenorhabditis elegans. Πρόκειται για το αγαπημένο πειραματόζωο πολλών από τους ερευνητές που ασχολούνται με τη γήρανση κυρίως επειδή έχει πολύ μικρό κύκλο ζωής (δύο-τρεις εβδομάδες). Ετσι, δεν χρειάζεται να περιμένουν πολύ για να διαπιστώσουν τα αποτελέσματα των παρεμβάσεών τους στην επιβίωση των ίδιων των πειραματοζώων, αλλά και των απογόνων τους. 

Η διεξοδική μελέτη του C. elegans έχει ως σήμερα καταδείξει πλήθος γονιδίων τα οποία σχετίζονται με τη μακροβιότητά του και κάποια από τα γονίδια «μακροζωίας» που πρωτοεντοπίστηκαν σε αυτόν βρέθηκαν μετά να διαθέτουν ανάλογα σε θηλαστικά, του ανθρώπου συμπεριλαμβανομένου. Δεν είναι λοιπόν τυχαίο το γεγονός ότι ο νηματώδης σκώληκας αποτελεί συνήθως τον πρώτο οργανισμό στον οποίο αναζητούνται ενδιαφέροντα γονίδια προτού οι ερευνητές περάσουν σε πολυπλοκότερους. 

Μοριακά «σημαιάκια» μακροβιότητας

Γονίδια που σχετίζονται με τη μακροζωία αναζητούσε στον νηματώδη σκώληκα και η ερευνητική ομάδα της κυρίας Brunet. Στο πλαίσιο των ερευνών τους είχαν εντοπίσει και μια σειρά μεταλλάξεων οι οποίες μπορούσαν να αυξήσουν το προσδόκιμο ζωής των σκωλήκων κατά 30%. Δεν ήταν το μέγεθος της παρατηρούμενης αύξησης της ζωής που έκανε τους αμερικανούς ερευνητές να θεωρήσουν ότι εντόπισαν κάτι σπουδαίο (υπάρχουν αναφορές για θεαματικότερη επιμήκυνση του βίου των σκωλήκων). Ηταν το ότι οι μεταλλάξεις αφορούσαν γονίδια τα οποία κωδικοποιούν για τη σύνθεση πολύ ιδιαίτερων πρωτεϊνών. Οι εν λόγω πρωτεΐνες δημιουργούν ένα σύμπλεγμα το οποίο παίζει καθοριστικό ρόλο στην έκφραση άλλων γονιδίων. Aν φανταστεί κανείς το DNA σαν μια πολύ μακριά κλωστή τυλιγμένη σε καρουλάκια (πρωτεΐνες που ονομάζονται ιστόνες), το σύμπλεγμα αυτό τοποθετεί μοριακά σημαιάκια (ομάδες μεθυλίου) επάνω σε πολύ συγκεκριμένες θέσεις μιας από τις ιστόνες (της Η3). 

Είναι γνωστό από παλαιά ότι η προσθαφαίρεση τέτοιων μοριακών σημάτων αποτελεί έναν μηχανισμό ρύθμισης της ενεργότητας των γονιδίων. Με άλλα λόγια, μέσω αυτών των μοριακών σημάτων δίνεται το έναυσμα για να αρχίσει ή όχι να παράγεται το προϊόν του οποίου η ταυτότητα υπαγορεύεται από την κωδική γλώσσα με την οποία είναι γραμμένα τα γονίδια. 

Κληρονομούμενες αλλαγές

Οι αμερικανοί ερευνητές θέλησαν να διερευνήσουν διεξοδικότερα τις επιδράσεις των μεταλλάξεων στο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα. Ενας τρόπος να γίνει αυτό είναι η αποκατάστασή τους. Θεωρητικά, με βάση τα όσα γνωρίζουμε από την κλασική γενετική, η επιδιόρθωση μιας μετάλλαξης επαναφέρει ένα βιολογικό σύστημα στην προηγούμενη μορφή του, αίροντας τις όποιες συνέπειές της. 

Ετσι, στην περίπτωση του πειράματος των αμερικανών επιστημόνων θα περίμενε κανείς η επιδιόρθωση των μεταλλάξεων να επαναφέρει τη λειτουργικότητα του συμπλέγματος σε κανονικά επίπεδα και ομοίως να επαναφέρει στο κανονικό και την επιβίωση των πειραματοζώων. Προς μεγάλη έκπληξη των ερευνητών, όμως, η επιβίωση των σκωλήκων άργησε να επανέλθει στα κανονικά επίπεδα. Για την ακρίβεια, καθυστέρησε για τρεις ολόκληρες γενιές. Με άλλα λόγια, η δουλειά που είχε κάνει το μεταλλαγμένο σύμπλεγμα στους γονείς αρκούσε να επιφέρει μακροημέρευση τόσο στα παιδιά όσο και στα εγγόνια τους που διέθεταν πια κανονικό σύμπλεγμα. 

Σύμφωνα με τους ερευνητές, πρόκειται για την πρώτη φορά που καταδεικνύεται ότι η μακροβιότητα κληροδοτείται και επιγενετικά. Οι πρόγονοι, δηλαδή, κληροδοτούν στους απογόνους έναν φαινότυπο (στη συγκεκριμένη περίπτωση μεγάλη διάρκεια ζωής) που δεν οφείλεται στην κληροδότηση των γονιδίων τους (στη συγκεκριμένη περίπτωση η μετάλλαξη των γονέων δεν υπήρχε στους απογόνους).

Το εύρημα της κυρίας Brunet και των συνεργατών της εισήγαγε την επιγενετική στη μελέτη της μακροζωίας με πολύ δυναμικό τρόπο και είναι βέβαιο ότι άνοιξε νέες ερευνητικές οδούς για τους επιστήμονες που αναζητούν την πηγή της νεότητας. Ταυτόχρονα όμως έδωσε φτερά και στο ίδιο το πεδίο της επιγενετικής, η οποία διχάζει την επιστημονική κοινότητα. Από τη μια είναι εκείνοι που ερευνούν τα επιγενετικά φαινόμενα και έχουν ανακαλύψει πράγματα αδιανόητα πριν από μερικά χρόνια, και από την άλλη οι συνάδελφοί τους που έχουν μείνει με την αρχική εντύπωση ότι η μεθυλίωση του DNA (το πιο χαρακτηριστικό, αλλά σαφώς όχι το μόνο παράδειγμα επιγενετικής τροποποίησης) γίνεται κατά τη διάρκεια της εμβρυονικής ανάπτυξης ενός ατόμου και διαρκεί όλη του τη ζωή. (Παραδείγματος χάριν, είναι γνωστό εδώ και δεκαετίες ότι με αυτόν τον τρόπο αποσιωπάται το δεύτερο Χ χρωμόσωμα των γυναικών.)

Η αξία της μητρικής φροντίδας

Ενα από τα πλέον πολυσυζητημένα ευρήματα της επιγενετικής (και αυτό που άνοιξε τον ασκό του Αιόλου στην επιστημονική κοινότητα) έχει να κάνει με την επίδραση της μητρικής φροντίδας στα νεογέννητα. Στις αρχές της δεκαετίας του 2000 καναδοί ερευνητές του Πανεπιστημίου McGill προσπαθούσαν να αντιληφθούν γιατί τα πειραματόζωα τα οποία απολάμβαναν τη μητρική φροντίδα ως μωρά ήταν σε θέση να αντιμετωπίσουν αποτελεσματικά στρεσογόνες καταστάσεις ως ενήλικοι, σε αντίθεση με εκείνα των οποίων οι μητέρες ήταν αδιάφορες. Οι καναδοί επιστήμονες αρχικά ανακάλυψαν ότι τα επίπεδα του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, ο οποίος ρυθμίζει την αντίδραση ενός οργανισμού στις ορμόνες του στρες, ήταν διαφορετικά στους εγκεφάλους των δύο ομάδων πειραματοζώων. Πώς θα μπορούσε όμως να εξηγηθεί μια τέτοια διαφορά σε πειραματόζωα που ήταν ταυτόσημα από γενετικής απόψεως; 

Συνεργαζόμενοι με συναδέλφους τους που είχαν μόλις καταδείξει ότι επιγενετικά φαινόμενα μπορούσαν να σχετίζονται με την εμφάνιση του καρκίνου, οι καναδοί ερευνητές μπόρεσαν να αποδώσουν τις διαφορές στα επίπεδα του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών σε διαφορική μεθυλίωση στη χρωματίνη των δύο ομάδων ποντικών. 

Η επιστημονική κοινότητα δεν φάνηκε όμως έτοιμη να αποδεχθεί το εύρημα το οποίο, ούτε λίγο ούτε πολύ, σήμαινε ότι η μητρική φροντίδα στη βρεφική ηλικία απομάκρυνε ομάδες μεθυλίου από τη χρωματίνη καθιστώντας το γονίδιο του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών περισσότερο προσβάσιμο για την πρωτεϊνοσυνθετική μηχανή του κυττάρου. Για δυόμισι χρόνια το άρθρο των καναδών επιστημόνων δεν γινόταν αποδεκτό για δημοσίευση από τις επιστημονικές επιθεωρήσεις καθώς οι κριτές (κυρίως βιοχημικοί και μοριακοί βιολόγοι) δυσκολεύονταν να πιστέψουν ότι υπήρχαν επιγενετικές αλλαγές μετά τη γέννηση. 

Κακοποίηση και αδιαφορία μάς σημαδεύουν

Οταν όμως τελικά το άρθρο έγινε αποδεκτό από την επιθεώρηση «Nature Neuroscience» το 2004, μια άλλη ομάδα επιστημόνων όχι μόνο ήταν έτοιμη να αποδεχθεί το εύρημα, αλλά το υιοθέτησε αμέσως καθώς θα μπορούσε να δώσει μια πειστική εξήγηση για πολλές παρατηρήσεις τους. Οι νευροεπιστήμονες που μελετούν τη συμπεριφορά γνώριζαν ότι οι πρώιμες εμπειρίες έχουν συνέπειες που διαρκούν για το υπόλοιπο του βίου. Παραδείγματος χάριν, ένα παιδί που έχει υποστεί κακοποίηση είναι πολύ πιθανόν να γίνει ένας ενήλικος με βίαιη συμπεριφορά. Τώρα μπορούσαν να στηρίξουν αυτό που γνώριζαν εμπειρικά και με έναν μηχανισμό. 

Το άρθρο των καναδών επιστημόνων αποτελεί το πλέον αναφερόμενο άρθρο στη βιβλιογραφία της επιγενετικής και έχει από τότε πυροδοτήσει μια σειρά ερευνητικά προγράμματα που όχι μόνο επιβεβαίωσαν το πρώτο εύρημα αλλά το επέκτειναν και σε ανθρώπους. Από τις πλέον σημαντικές εργασίες είναι εκείνη γερμανών ψυχιάτρων του Ινστιτούτου Μαξ Πλανκ στο Μόναχο, οι οποίοι διαπίστωσαν ότι η απομάκρυνση νεογέννητων ποντικών από τις μητέρες τους για μικρά χρονικά διαστήματα είχε επίδραση στη μεθυλίωση μιας περιοχής η οποία σχετίζεται με την εμφάνιση συμπτωμάτων κατάθλιψης στα πειραματόζωα αυτά. Εξίσου σημαντική θεωρείται και η εργασία ερευνητών του Πανεπιστημίου της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ, οι οποίοι κατέδειξαν ότι το στρες στα πρώτα στάδια της ζωής των αρουραίων μετέβαλλε τη μεθυλίωση στο γονίδιο Bdnf το οποίο κωδικοποιεί για έναν αυξητικό παράγοντα που σχετίζεται με την ανάπτυξη και την πλαστικότητα του εγκεφάλου. Στο μεταξύ, οι καναδοί ερευνητές αξιοποίησαν μια συλλογή με δείγματα εγκεφάλων από ανθρώπους που αυτοκτόνησαν προκειμένου να εξετάσουν αν τα ευρήματά τους μπορούν να ισχύουν σε ανθρώπους. Διαπίστωσαν ότι οι αυτόχειρες που είχαν κακοποιηθεί ως παιδιά έφεραν μεθυλίωση σε γονίδια που σχετίζονται με το στρες αντίστοιχη με εκείνη των πειραματοζώων που ανατράφηκαν από αδιάφορες μητέρες!

Οι επιστήμονες δεν έχουν ακόμη ανακαλύψει μέσω ποιου μηχανισμού η μητρική στοργή (το γλείψιμο των νεογέννητων ποντικών ή οι αγκαλιές και τα χάδια των μωρών μας) επιδρούν στη μεθυλίωση των γονιδίων. Ωστόσο ευρήματα όπως η κληροδότηση της μακροημέρευσης των πειραματοζώων μέσω επιγενετικών αλλαγών και άλλα που δείχνουν ότι κληροδοτούμενες επιγενετικές αλλαγές μπορούν να ευθύνονται για την παχυσαρκία και τον διαβήτη καθιστούν την επιγενετική ένα εξαιρετικά ισχυρό πεδίο. Οσο για τον μηχανισμό, δεν μπορεί, κάποια μέρα θα διαλευκανθεί... Είναι ζήτημα χρόνου.

Ο νηματώδης σκώληκας Caenorhabditis elegans αποτελεί το αγαπημένο πειραματόζωο των επιστημόνων που μελετούν τη μακροζωία.

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΑ «ΣΗΜΑΙΑΚΙΑ» ΤΗΣ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗΣ

Η Επιγενετική σχετίζεται με κληρονομήσιμους φαινότυπους οι οποίοι προκύπτουν από γεγονότα που δεν σχετίζονται με την αλληλουχία του DNA ενός γονιδίου. Αντιθέτως, αυτοί μπορούν να αποδοθούν σε ειδικά σημάδια στη χρωματίνη ενός κυττάρου. Τα σημάδια αυτά, κάτι σαν σημαίες, δεν περιλαμβάνουν αλλαγές στην πρωτογενή αλληλουχία του DNA (δεν είναι μεταλλάξεις), αλλά αντιπροσωπεύουν αντιστρέψιμες προσθήκες μικρών μορίων στα συστατικά της χρωματίνης, στο σύμπλεγμα DNA και πρωτεϊνών, κυρίως οκταμερών των ιστονών. Αυτές οι προσθήκες καθορίζουν (τροποποιούν και ρυθμίζουν) την έκφραση του γενετικού δυναμικού με έναν κληρονομήσιμο τρόπο. 

Τα επιγενετικά σήματα μπορούν να μπουν στη διπλή έλικα (κυρίως πρόκειται για προσθήκες μεθυλομάδων σε κυτοσίνες), αλλά πιο συχνά μπαίνουν στα οκταμερή των ιστονών (υπάρχουν διάφορες σημαίες τέτοιου τύπου, μεθυλομάδες, ακετυλομάδες, φωσφoρικές ομάδες). 

Τα επιγενετικά σήματα τα οποία ευθύνονται για φαινοτυπικές αλλαγές, οι οποίες περνούν στις επόμενες γενιές, είναι εκείνα που εισάγονται κατά τη διάρκεια πολύ συγκεκριμένων και στενών παραθύρων (σταδίων) της πρώιμης ανάπτυξης ενός οργανισμού. Ο χρόνος και ο τόπος αυτών των παραθύρων ποικίλλουν από είδος σε είδος. 

Ο ελεγχόμενος επιγενετικά φαινότυπος μεταφέρεται από γενιά σε γενιά υπό την προϋπόθεση ότι το ερέθισμα που τον πυροδότησε αρχικά συνεχίζει να υφίσταται, και μάλιστα στα αναπτυξιακά στάδια που αντιστοιχούν σε εκείνα που υπήρχαν όταν πρωτοτοποθετήθηκαν τα σημάδια. 

Η επιγενετική κατάσταση μπορεί να απαλειφθεί μέσα σε μία-δύο γενιές εφόσον το ερέθισμα που την πυροδότησε εκλείψει. Μπορεί ωστόσο να εγκαθιδρυθεί εκ νέου σε μελλοντικές γενιές. 

Σήμερα γνωρίζουμε επιγενετικά χαρακτηριστικά τα οποία πυροδοτούνται τόσο από φυσικά όσο και από συναισθηματικά ερεθίσματα (παραδείγματος χάριν, διατροφή ή μητρική φροντίδα) και αφορούν ασθένειες όπως καρκίνος, διαβήτης και συμπεριφορικές ανωμαλίες. Οι επιστήμονες αναπτύσσουν τρόπους αναστροφής των χαρακτηριστικών μέσω της απαλοιφής από το γονιδίωμα των ειδικών επιγενετικών σημαδιών που τα πυροδότησαν αρχικά.

Τα “τι” και “πως” της Επιγενετικής συνόψισε για τους αναγνώστες του BHMAScience ο καθηγητής Ευάγγελος Μουδριανάκης.